高宝生（傅彪 饰）和女儿高晴（刘园媛 饰）过着相依为命的生活，高晴不忍心看着父亲孤单一人，于是将同学的母亲郑秀岚（方子春 饰）介绍给了父亲。然而，高宝生心中一直惦念着的，是自己的初恋女友杨柳（伍宇娟 饰），这个表面风光的女强人，却一直被两段失败的婚姻和三个不省心的孩子所 困扰着。 虽然高宝生和杨柳对彼此都留有着当年的情谊，但面对这段再续前缘的感情，杨柳却犹豫了。杨柳的大女儿陈苏（齐中旸 饰）个性冷漠而古怪，二儿子李森（谢祥 饰）又特别的调皮常常惹祸，不仅如此，杨柳的前夫陈大力（张涵予 饰）身患绝症时日无多，暂住在杨柳的家中，希望能够和杨柳破镜重圆。
自从力挽狂澜挽救了濒临倒闭的579厂，程锐备受器重。不久便临危受命被派到将要破产的188厂，期求再生奇迹。 走马上任没多久，程锐发现事情的复杂程度远远超出自己想象：历届领导班子遗留的问题、工人不断上访的问题都令改革举步维艰，交情深厚的铁杆发小赵君亮、郎三各持立场、形同陌路...... 挽回国家利益和修补兄弟感情的重任让程锐倍感压力。郎三和赵君亮互相敌对，好搭档王大义因做事方法的差异对自己心生不满。程锐靠智慧和诚意赢得群众支持，逐渐填补资金和科技缺口，却对无法回头的失足兄弟束手无策，忧心如焚...... 此时不法团伙乘机集结黑暗势力威胁程锐及其家人的人身安全，郎三工伤住院，赵君亮生命命悬一线，王大义劳累过度患上淋巴细胞癌，程锐陷入前所未有的矛盾和痛苦之中。他要怎样努力才能拯救情到半路的兄弟？
厉氏集团总裁厉仲谋（言承旭 饰）是个外表冷血无情的不婚主义者。旗下的盛华酒店开业庆典在即。庆典举行时，厉仲谋的女朋友明星张曼迪（冯靖 饰）在舞台上表演时突发意外，倒塌的舞台砸伤了童童（王印桐 饰），厉仲谋见状急忙安排将童童送往医院救治，童童的母亲吴桐（佟丽娅 饰）得知儿子受伤急忙往医院赶来，此时童童因失血过多己经休克，吴桐的血型又不匹配，恰巧路过探望的厉仲谋来到医院，吴桐跪求他给儿子输血，并出人意料地说出他就是孩子的父亲，厉大为惊异，但后来的DNA检验结果竟然证实了吴桐所说的一切。 这场让所有人始料不及的突发事件打乱了所有人平静的生活，一场夺子大战拉开了帷幕......
一桩20年未破解的少女谋杀谜案在20年后同样案件再度发生，它唤起了似乎已经平静的小城人们的记忆，曾经年少的山峰（宋洋饰演）成长为警察回到小城。因无法抹去的痛苦记忆让山峰再度追凶，在他寻求真相的过程中发现不仅仅自己，所有当年牵涉其中的人都因这桩20年前的谜案产生了翻天覆地的变化。江边小城夜色如水，雾气弥漫的追凶路上，一次次人性的拷问，一场场预想不到的危机与答案。
雷雨交加的夜晚，马莉趁抢修仓库之机越狱潜逃，整个监狱处于紧急戒备之中。通过林秋燕和何小莲汇报的情况，马莉的管教张亚断定马莉是因为女儿住院而冒险越狱，遂自告奋勇加入缉捕马莉的队伍……
1946年冬，天给娘在替女儿操办婚礼，新郎大宝意外失手打死了新娘，大宝娘感觉愧对天给娘，把女儿二宝许配给天给娘的儿子天给，二宝不从逃婚出走，三宝顶替姐姐嫁给了天给。八路军连长李森到大宝娘家养伤，居然是天给失散多年孪生兄弟，李森母亲方晨来探望李森，发现了天给，面对天给亲生母亲，天给娘痛苦不已，方晨感激天给娘对天给的养育之恩，她没有认下天给，忍痛离去。一次战役中天给与方晨再次相遇，天给误以为方晨要把他抢走，对方晨非常抵触，方晨痛苦不堪，此时又传来李森阵亡的消息，天给娘几经争扎，偷偷把天给留下，一个人回到村里，而方晨深知天给娘的痛苦，又把天给送了回来。为获取敌人作战计划，李森假冒天给打入到了敌人内部，不幸被发现，紧急关头，娘深明大义，忍痛用天给替代了李森，使得作战计划安全送出，天给却献出了年轻的生命。
上世纪九十年代，少年陈挺（吴宇恒饰）自小无母，由父亲陈发威抚养长大。他叛逆难驯并终日幻想一蹴而就的“成功”向父亲证明自己，因为成绩不佳在父亲旧友帮助下，陈挺进入职业中学学习汽修，在此与宿敌西城“校霸”黎浩（周彦辰饰）、机车少女佘珍珍（杨肸子饰）等结为好友，随着时代发展的浪潮，他们 共同成长各自到了自己的人生目标。
《神马兄弟》叙述了两个同龄的异姓兄弟共同成长，分享烦恼和快乐的故事。 《神马兄弟》反映的是95后高中生的校园及家庭生活，以各种“雷人”语言表达展示青春期学生的全新视角，讨论当代高中生的内心困惑，引导他们理解社会的各种现象，体会各种真实而美好的情感。
