上世纪八十年代，马丁（霍建华 饰）和三个亲如兄弟的小伙伴在北京的胡同里一起长大。在高中毕业前夕，一场由马丁引发的变故使他和兄弟三人分崩离析。青春落幕，马丁远走国外，自此销声匿迹。多年以后，已经成为上市公司副总的马丁突患脑瘤，孑然一身的他准备平静地迎接死亡，心底却隐隐有一种羁绊，让他无法割舍。马丁想在离世之前解开宿怨，重拾友情。人到中年的兄弟四人携手创业，每个人的生活都在发生着改变，旧时友情在彼此心中慢慢复苏，马丁也重燃生活的希望。
三边坡，一处鱼龙混杂的热带异域，一个繁茂与衰败并生的斑驳之地。意外流落三边坡的打工小白沈星（郭麒麟 饰）遇到在多方势力间游走的三边坡和事佬猜叔（吴镇宇 饰），一场冒险，一段善良微光指引下的回归，在留与逃的挣扎中将如何上演。
故事发生于山雨欲来的1911年即辛亥革命之年，福建莆田城内“六合堂”木雕名家廖氏家族，虽凭借业界公认的高超技艺世承皇恩，但却人丁寥落各怀心事。廖氏家族为宣统皇帝定制的龙椅三件套交货之时，却发现龙椅上的龙眼珠被人为破坏成为“有眼无珠”，廖氏家族面临满门抄斩的滔天大祸。廖府长子廖曦挺身而出勇担罪责，凭借匠心与巧妙构思再造龙珠，平息风波。但觊觎“六合堂”多年的奸邪小人刘天秋等人又屡次出手暗算，为救父亲廖曦只能背负罪名远走他乡。在流亡途中他在泉州遇到了红颜知己梅姨。为了重振廖家门楣、让精美的木雕技艺为世人所知，廖曦与梅姨这对相知相惜的伴侣，与官僚、军阀、日本侵略者等各方势力巧妙周旋、斗智斗勇，谱写了一曲可歌可泣的工匠精神之诗。
宋家大院的男主人公宋国生临终前，交给大女儿宋雅梅一块黄连，嘴里叨唠着梅正秋的名字，然后撒手人寰。宋家大院办丧事，大姑爷周长山坚持按老爷子生前的即定方针办，给老爷子穿戏服火化，岳母和小舅子另有主张，双方各不相让，发生激烈冲突。 周长山是个三轮车夫，脾气耿直，点火就着，岳母张爱琴从心眼不待见他。 二姑爷温左强是个书商，文化公司总经理，头脑灵活，做事不择手段。两个姑爷的脾气禀性截然不同，但因为做了宋家的姑爷，两个自然成了担挑。表面上，温左强对周长山客客气气，但从骨子里看不起他。周长山却是实诚人，对温左强这个有本事的大能人打心眼里......
1934年，军阀混战，陕西靖镇的石家意外地发现了一支青铜匕首，而种种迹象表明，这很可能是“荆轲刺秦”使用过的那一件。石家的父亲遂将匕首秘藏。哪想靖镇从此永无宁日：声名狼藉，以游克文为首的凤翔军阀前往搜寻。于是，没有在荆轲手中完成刺杀任务的青铜匕首在沉睡了两千年后苏醒，而伴随其重生《青铜匕首》海报的是更为可怕的嗜血的欲念。围绕着对青铜匕首的争夺，石家的父亲、大嫂，石家兄弟的恩师穆识子父女皆惨死在匪首游克文的手中。石多哥、石有书两兄弟由此展开了殊途同归的复仇计划。十年间，弟弟石多哥从一个怀有满腔义愤的莽撞少年成长为训练有素、果敢刚毅的抗日刺客。而哥哥石有书却令人迷惑地以造假的方式试图消解青铜匕首的价值，并在这个过程中由沉迷而沉沦。石有书近乎变态的心理使他与石多哥的人生之路大相径庭，以至于最终葬送了他费尽心机从弟弟手中抢夺来的爱人云妹儿的生命。夹在兄弟间的云妹儿温顺隐忍，却被命运捉弄，与真心恋人石多哥擦肩而过，最终成为石有书的太太。最后关头，她只得带着青铜匕首，对命运做出绝地反抗，以此祭奠她与石多哥今生无果的不了情—— 真正的青铜匕首还会出现吗？那将是一个无尽的、发人深省的国宝之谜——
上世纪九十年代，少年陈挺（吴宇恒饰）自小无母，由父亲陈发威抚养长大。他叛逆难驯并终日幻想一蹴而就的“成功”向父亲证明自己，因为成绩不佳在父亲旧友帮助下，陈挺进入职业中学学习汽修，在此与宿敌西城“校霸”黎浩（周彦辰饰）、机车少女佘珍珍（杨肸子饰）等结为好友，随着时代发展的浪潮，他们 共同成长各自到了自己的人生目标。
1990年的穷小子王强，在经历下岗，被人轻视，媳妇儿出轨跑路等事后，意外穿越到了2020年，成为当地首富陆司明的爸爸，自此开始肆意人生。有权有钱的王强狠狠打脸了所有欺负过他的人，曾经被诟病的挥霍懒惰，也阴差阳错让他赚到了更多的钱，成为人生赢家。然而不久后，王强因一场有预谋的意外，再度回到了1990年，变回家徒四壁的穷鬼。这一次，往前因为知悉未来之事，他再度实现人生逆转，通过自己的努力，在2005年就成功创立了属于自己的集团，然而，新的危机再次袭来，他又将如何面对。
《神马兄弟》叙述了两个同龄的异姓兄弟共同成长，分享烦恼和快乐的故事。 《神马兄弟》反映的是95后高中生的校园及家庭生活，以各种“雷人”语言表达展示青春期学生的全新视角，讨论当代高中生的内心困惑，引导他们理解社会的各种现象，体会各种真实而美好的情感。
