A man tries to frame his wife for a murder that he has committed.

　　1928年美国洛杉矶，在电话局接线台工作的克莉斯汀•柯林斯（Angelina Jolie 安吉莉娜•朱丽 饰）独自抚养儿子沃特（Gattlin Griffith 加特林•格里菲斯 饰），母子的生活简单而幸福。然而她们的生活很快被打乱，某天当克莉斯汀下班后，发现儿子不见踪影。
　　在公众的舆论压力下，腐败的洛杉矶警方于5个月后找回沃特，但克莉斯汀发现这并非自己的亲生儿子。她三番五次要求警方澄清事实，帮其寻找真正的沃特，却一次次受到阻挠和指责，甚至以妨碍警方公务的罪名被送入精神病院。一向以揭露警方暴行为己任的牧师古斯塔夫•布里格拉伯（John Malkovich 约翰•马尔科维奇 饰），为了这个可怜女人的不幸遭遇奔走呼告。
　　另一方面，探员莱斯特（Michael Kelly 饰）在侦办一件偷渡案时，无意中发现了一起重大的连环儿童杀人案。少年沃特的失踪案似乎渐露眉目……

　　年老的劳（沃特尔•马修 饰）有三个女儿，可是他很少与女儿们见面，平常女儿们都只是打电话询问老父亲的情况。身为妇女杂志主编的大女儿乔姬娅（黛安•基顿 饰）每天的工作都非常繁忙，身居要职的她每天都在努力工作；二女儿艾薇（梅格•瑞恩 饰）美丽动人，但也同样与父亲缺少沟通；至于三女儿则是个演员，虽然不是大红大紫，但她仍享受自己的工作。
　　父亲从来都很少照顾女儿们，也很少关心她们的生活，无形中也成为了女儿与父亲之间的隔阂。父亲有自己孤独的晚年生活，女儿们也有各自要忙碌的工作与生活。
　　可是当有一天，三姐妹接到老父亲病倒的消息，都纷纷赶到了父亲的身边……

　　雷蒙（基弗·萨瑟兰 Kiefer Sutherland 饰）好不容易熬完了自己的铁窗生活，在监狱里吃尽了苦头的他决定在出狱之后金盆洗手老老实实做人，和深爱的女友艾迪（金·迪肯斯 Kim Dickens 饰）双宿双飞，浪迹天涯。然而，雷蒙灰暗的过去却不愿意放过他，出狱之后，他曾经的朋友马尔寇斯（文森特·加洛 Vincent Gallo 饰）找到了他，希望他能够跟他再干一票大的，赚上一大笔钱。
　　经受不住金钱的诱惑，雷蒙妥协了，哪知道原本只是一次小小的行窃行动，却因为意外横出而酿成大祸。雷蒙一行人不仅射杀了一名便衣警察，还绑架了两名人质，就这样，雷蒙和艾迪不得不再一次踏上逃亡的旅途。

　　故事发生在伊斯坦布尔，在夜幕的笼罩下，东方快车在黑暗里静静的等待着乘客们的到来，准备启程，其中，就有大名鼎鼎的波洛神探（阿尔弗雷德·莫里纳 Alfred Molina 饰）。第二天早上，商人雷切特（彼得·斯特劳斯 Peter Strauss 饰）在餐车里找到了波洛，说他收到了一封匿名的威胁信，信中号称有人想要夺走他的性命。雷切特希望波洛能够保护自己的生命安全，然而，波洛甚至雷切特是一个恶行累累的小人，可以为了获得金钱而无所不用其极，他当然拒绝了雷切特的请求。
　　当夜，雷切特被人发现死在了自己的车厢里，波洛开始着手调查此案。在和列车里的所有乘客交谈过后，波洛发现，雷切特的死和多年前的一宗儿童绑架案有着千丝万缕的关联。